Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белого стрептоцида? 2 Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные представители. 4 Антибиотики 4

Тетрациклины. Структура 6
Отдельные представители: 7

Вопрос №3. Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов. 9 Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белого стрептоцида? Важным этапом в развитии химиотерапии до наступления эры антибиотиков надо считать создание мощных антимикробных средств, эффективных против граммположительных и граммотицательных бактерий, что связано с появлением сульфаниламидных препаратов. Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловой кислоты, или сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с 1908 г. как один из компонентов при синтезе красителей; его второе рождение произошло в 1935 г. , когда Г. Домарк в германии открыл антимикробную активность пронтозила, или красного стрептоцида. Было установлено, что пронтозил неактивен in vitro, но проявляет эффект in vivo, поскольку при разложении в организме превращается в активный сульфаниламид. Механизм бактериостатического действия сульфамидов связан с их вмешательством в биосинтез фолиевой кислоты – соединения, которое необходимо для жизнедеятельности бактерий. Фолиевая кислота представляет собой N-птериол-L-глутаминовую кислоту; благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой (ПАБК) сульфаниламиды блокируют ее включение в фолиевую кислоту. Нарушение же синтеза фолиевой кислоты препятствует образованию из нее фолиновой (5, 6, 7, 8-тетрагидрофолиевой) кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В тканях человека это не происходит, так как они утилизируют уже готовую фолиевую кислоту, чем и объясняется избирательность действия сульфаниламидов. Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения в сульфонамидную группу остатков гетероциклических оснований. Введение дополнительных заместителей позволяет пролоногировать действие препаратов, улучшить проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить эффективность действия. Введение гетероциклицеских заместителей обычно осуществляют по реакции сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов:

Сульфаниламидные препараты, полученные в результате модификации амидной группы белого стрептоцида: Таблица 1

    Бел. стрептоцид
    Сульгин
    Сульфадимезин
    Альбуцид
    Нурсульфазол
    Этазол
    Кр. стрептоцид
    Сульфа
    диметоксин
    Сульфазин
    Уросульфан
    Сульфален

Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные представители. Антибиотики

Антибиотики – это химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом. Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных и животных тканей, синтетическим путем”. Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний. Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действию многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микроорганизмов в безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных болезней. Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразные взаимоотношения. Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно. Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов живых существ. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями. Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т. д. Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либо убивают их (бактерицидное действие). Требования, предъявляемые к антибиотикам.

Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь, по крайней мере, некоторые обязательные свойства. При низкой концентрации (10-30 мкг /мл) он должен убивать возбудителя болезни или подавлять его рост и размножение. Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием жидкостей организма. Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл. Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать. Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления. Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма. Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным действием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действие на почки. Основные группы антибиотиков.

Антибиотики имеют различное химическое строение. Нашедшие применение в медицине антибиотики относятся к нескольким группам: b-лактамные антибиотики;

    тетрациклиновые антибиотики;
    стрептомициновые антибиотики;
    аминогликозиды;
    микролидные антибиотики;
    рифамициновые антибиотики;
    противогрибковые антибиотики;
    левомицетиновые антибиотики.
    Тетрациклины. Структура

Это группа природных антибиотиков, продуцируемых Streptomyces aurefaciens, Str. rimosus и другими родственными микроорганизмами, и их полусинтетических производных. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система:

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, они активны в отношении грамположительных грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудители трахомы, орнитоза). Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др. ), недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий. В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; они блокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S. Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер, поэтому препараты этой группы не назначают беременным женщинам. Вследствие возможного образования нерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов препараты этой группы нельзя, как правило, назначать детям до 8 лет. Отдельные представители:

    Таблица 2
    Название
    X
    R1
    R2
    R3
    R4
    Природные тетрациклины
    Тетрациклин
    H
    CH3
    OH
    H
    NH2
    Хлортетрациклин
    Cl
    CH3
    OH
    H
    NH2
    Окситетрациклин
    H
    CH3
    OH
    OH
    NH2
    7-Бромтетрациклин
    Br
    CH3
    OH
    H
    NH2
    6-Диметилтетрациклин
    H
    H
    OH
    H
    NH2
    7-Хлор-6-диметилтетрациклин
    Cl
    H
    OH
    H
    NH2
    2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин
    H
    CH3
    OH
    H
    CH3
    7-Хлор-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин
    Cl
    CH3
    OH
    H
    CH3
    5-Окси-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин
    H
    CH3
    OH
    OH
    CH3
    Полусинтетические тетрациклины
    Ролитетрациклин
    H
    CH3
    OH
    H
    Метациклин
    H
    CH2
    H
    NH2
    Миноциклин
    N(CH3)2
    H
    H
    H
    NH2

Терапевтическое действие некоторых тетрациклиновых антибиотиков Тетрациклин:

эффективен в отношении холерного вибриона, гонококков, спирохет, риккетсий, сальмонелл, возбудителей пситтакоза, туляремии, бруцелл, гемолитических стрептококков. Тетрациклина гидрохлорид:

    то же.
    Окситетрациклина дигидрат:
    то же.
    Окситетрациклина гидрохлорид:
    то же.

Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина): активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки, пневмококки, стрептококки) и грамотрицательных (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, аэробактер) микроорганизмов, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и некоторых простейших. Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное окситетрациклина): активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как и др. тетрациклины, действует также на риккетсии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые простейшие. не воздействует на большинство штаммов протея, синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы. Вопрос №3. Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов. Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевое действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты, комплексы металлов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики, ферменты, гормоны). Антиметоболиты достаточно разнообразны по структуре; обычно они являются производными витаминов, гетероциклических оснований кислот, нуклеозидов. К антиметоболитам относят:

    Метотрексат
    6-меркаптопурин
    Фторурацил
    Фторафур
    Цитарабин
    Тиазофурин
    Фопурин

Наиболее многочисленной является группа цитостатических препаратов, включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан, проспидин, спиробромин и др. ), соединения, содержащие остаток этиленимина, нитрозометилмочевину и комплексы металлов. Таблица 3

    Эмбихин
    Сарколизин
    Допан
    Циклофосфан
    Проспидин
    Спиробромин
    Тиофосфамид
    Имифос
    Бензотеф
    Цисплатин
    Нитрозометилмочевина

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(b-хлорэтил)-амина. Поводом к использованию этих соединений послужили данные о способности азотистого иприта, или трихлорэтиламина, вызывать выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. В медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(b -хлорэтил)-амина (циклофосфан, эмбихин и др. ). Вслед за бис-(b -хлорэтил)-аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины, алкилированные cульфонаты, триазены, препараты платины, нитрозомочевины и др. Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК, в меньшей степени синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток, блокируется их митоз. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани. В то же время производные бис-(b-хлорэтил)аминов легко взаимодействует с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, угнетая процесс кроветворения. Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Такие препараты, как эмбихин, допан и другие применяют при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хроническом лимфолейкозе. Сарколизин обладает алкилирующими свойствами и подавляет развитие гиперплазированных тканей. Применяют для лечения семиномы яичка, ретикулосаркомы, миеломной болезни и др. Проспидин и спиробромин применяют при лечении рака гортани. Они не проявляют явного угнетающего действия на кроветворение, однако обладают иммунодепрессивными свойствами. Этиленимины по механизму действия близки к производным бис-(b-хлорэтил)-амина. Они блокируют митотическое деление клеток с помощью образования поперечных связей между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатина, цисплатина) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Список используемой литературы

Евстигнеева Р. П. Тонкий органический синтез. М. : Химия, 1991. 184 с. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М. : Просвещение, 1987. 815 с. Энциклопедический словарь медицинских терминов. В 3 т. М. : Советская энциклопедия, 1982-1984. Химия биологически активных природных соединений / Евстигнеева Р. П. , Серебренникова Г. А. , Звонкова Е. Н. и др. Под ред. Н. А. Преображенского и Р. П. Евстигнеевой. М. Химия, 1976. 456 с.